LAS TRES MODALIDADES TERAPÉUTICAS SISTÉMICAS DEL TRATAMIENTO CON OZONO.

AUTOHEMOTERAPIA MAYOR OZONIZADA (MO-AHT).

Este término indica el clásico procedimiento por el cual un volumen concreto de sangre se extrae de una vena periférica, luego es expuesto a oxígeno-ozono durante cerca de un minuto (según el dispositivo empleado) y reintroducido por la misma vía, (MO-AHT) o bien por vía IM (autohemoterapia menor) en el donante. «Mayor» y «menor» sólo se distinguen por el volumen diferente de sangre: 50-225 ml para el primero y 5-10 ml para el segundo. La idea original de exponer sangre en vivo a una mezcla gaseosa fue propuesta por Wehrli y Steinbart (1954), quienes publicaron el método de sangre irradiada con luz UV en presencia de oxígeno puro. Este procedimiento, denominado HOT (Terapia de Oxidaciones Hematógenas), ya no se usa debido a la incertidumbre con respecto a la concentración real de ozono durante la irradiación UV del oxígeno a la vez que era engorroso y arriesgado, porque la ampolla de cuarzo tenía que ser limpiada y esterilizada tras cada tratamiento. Cierto es que algunos casos por infección cruzada con HCV, debido a la esterilización imperfecta, tuvieron una amplia difusión y denigraron la ozonoterapia moderna (Gabriel et al., 1996). Este tipo de infecciones cruzadas graves han ocurrido en el pasado debido a la negligencia de los médicos y enfermeras y ha comprometido el progreso de la ozonoterapia. En los años 60, los generadores médicos fiables estaban ya disponibles y HANS WOLFF PROPUSO LA EXPOSICIÓN DE SANGRE DIRECTAMENTE A OXÍGENO-OZONO, con la ventaja de saber su concentración exacta. En 1974, se reportó que él utilizó este método en muchos pacientes, sin problema alguno.

Para la introducción del ozono en la sangre extraída del paciente se han utilizado históricamente diversos sistemas, algunos de los cuales presentan ciertos riesgos y/o excesiva manipulación. Ejemplo de ello han sido los sistemas que utilizan bolsas blandas, como las empleadas para la conservación de sangre de banco, y que tienen la gran desventaja de contener gran cantidad de plastificante, principalmente alrededor de 43% de ftalatos (Valeri et al., 1973; Lewis et al., 1977; Lawrence, 1978; Thomas et al., 1978; Callahan et al., 1982; Labow et al., 1986; Whysner et al., 1996). Se ha demostrado que la interacción del ozono con el plástico de estas bolsas provoca que se desprendan partículas de las mismas y acelera la disolución parcial de los ftalatos en la sangre, que luego se reinfundirán al paciente, y cuyas consecuencias, en ambos casos pueden ser preocupantes. De hecho, en Italia, donde se generalizó en cierta medida el empleo de estas bolsas en los años 90, llegó a reportarse en algunos casos una mal llamada «alergia al ozono» (lo cual es difícil, debido a la simplicidad e inestabilidad de la molécula), cuando probablemente los causantes de algunas reacciones de febrícula y malestar fueran debidas realmente por los factores anteriormente mencionados. Además, el uso de bolsas blandas alarga sensiblemente el proceso de extracción de la sangre, dado que en la práctica las palomillas que se emplean para ello deben ser de un grosor no mayor de G21 ó G19 (1,1 mm) como máximo.
Por fortuna, hacia el año 2000, se habían desarrollado nuevos contenedores de plástico, sin plastificantes, inertes al ozono y más sólidos y seguros, contando con la certificación CE para su uso exclusivo en la MO-AHT. Con ellos, la reacción de «alergia» ha desaparecido, debido a la ausencia de ftalatos y la ausencia de liberación de micropartículas de plástico.

En la actualidad coexisten principalmente 3 sistemas, que son circuitos cerrados, mono uso y desechables:

Se han intentado diversas modificaciones para la administración de ozono en la sangre que deberían ser mencionadas brevemente: la primera modificación (patentado en USA) utiliza fibras capilares huecas, (como los filtros para hemodialisis) y es cara e innecesariamente compleja, por lo cual ha fracasado. El segundo sistema fragmenta el gas en pequeñas burbujas a través de la sangre, aduciendo que esto aumenta la velocidad de absorción del ozono en la sangre. Pero hay que respetar la velocidad de infusión del ozono en el frasco indicada por el fabricante porque un exceso de burbujeo produce un cierto grado de hemólisis y mucha espuma.

El volumen de sangre a extraer para la ozonización ha de ser flexible y tener relación con la masa corporal del paciente así como con su estadío y tipo de enfermedad. El consenso internacional (Klein, Anstee, 2014) sobre la cantidad máxima de sangre que se puede extraer con mínimo riesgo de desmayo o complicaciones hipovolémicas es un 13% del total teórico de la volemia, según la fórmula:
ml a extraer = (Peso paciente (Kg) x 450)/50

Debemos ajustar la cantidad en función de la hemoglobina y del estadio cardiovascular del paciente. Buscando un margen amplio de seguridad que evite complicaciones por la hipovolemia transitoria, no más de 225 ml de sangre (para un individuo de 75 kg supone un 30% de la cantidad máxima segura para una extracción) deberían ser extraídos a un recipiente estéril, inerte al ozono, de al menos el doble de capacidad del volumen de sangre extraído, o un kit homologado para MO-AHT. En Europa, muchos consideran que como máximo 100 ml de sangre es óptimo, aunque considerando la tendencia a relacionar la dosis con el peso corporal, pensamos que 100-150 ml son volúmenes adecuados para una persona de 75 kg. Para un individuo de 100 kg, la cantidad aconsejada sería 130-200 ml, mientras que para una persona de 50 kg, serían 70-100 ml, dependiendo siempre de la enfermedad a tratar y las condiciones generales. Es evidente que el ozono administrado en cualquiera de estos volúmenes de sangre genera mensajeros cruciales, como las ERO, LOPs, metabolitos intermedios y autacoides que se diluyen, degradan y excretan pero que, tras interaccionar con células, expresan importantes efectos farmacológicos siempre que superemos los 4 mg de ozono.

La aproximación estándar consiste en realizar 2 o 3 tratamientos semanales, durante 10-15 sesiones. Este programa es práctico, evidentemente muy efectivo en la inmensa mayoría de los pacientes, pero puede modificarse para satisfacer necesidades individuales.

La reinfusión correcta de 100 – 225 ml de sangre más el 10% en ml de la solución de citrato suele durar entre 5 y 15 min, según la cantidad y el paciente, sin ningún problema ni complicación, porque es sangre autóloga recien extraída. No obstante, debemos chequear con cuidado la hemostasis y evitar la extravasación hemática, que podría comprometer la continuación de la terapia.

Una cuestión importante a destacar es que, en los últimos 15 años, durante la realización de decenas de miles de tratamientos que se han reportado en trabajos presentados en múltiples congresos del sector, y que se han publicado internacionalmente, tanto en España, como en muchos otros países de Europa, tales como en Alemania, Italia, Austria, Suiza, Portugal, etc., nunca se han referido efectos secundarios de importancia. Raramente podría producirse, en el primer tratamiento a un paciente, una especie de mareo leve transitorio, similar al de una hiperventilación brusca. Esto podría estar relacionado con el aumento transitorio de la cantidad de oxígeno transportado a los tejidos que produce la MO-AHT.

AUTOHEMOTERAPIA MENOR.

En los años 50 se usaban inyecciones intramusculares tanto de sangre recién extraída autóloga como de leche estéril como inmunomoduladores inespecíficos. Esta práctica es muy vieja y se utiliza aún sin ozono (Olwin et al., 1997). Wolff pudo tener la buena idea de ozonizar la sangre, con la esperanza de activar sus componentes.

El procedimiento técnico es simple: primeramente, se extrae sangre periférica (5 ml) en una jeringa de 10 ml y acto seguido, mediante una llave de paso de dos sentidos, se añade un volumen igual de oxígeno-ozono filtrado a una concentración de ozono entre 40 y 80 μg/ml dependiendo del alcance del tratamiento y la enfermedad. Uno puede también extraer primero 5 ml de gas del generador de ozono y después sacarle al paciente 5 ml de sangre con la misma jeringuilla. En ambos casos, la sangre, mezclada con el gas, absorbe y reacciona inmediatamente con el ozono. Tras desinfectar la piel de las nalgas y chequear que no se ha penetrado un vaso sanguíneo, se inyecta la sangre ozonizada en los músculos de las nalgas, lentamente, sin causar dolor. Podemos realizar múltiples inyecciones y/o repetirlos 2-3 veces por semana.

La lógica de este tipo inespecífico de proteinoterapia enriquecida con ozono, la sangre, sin anticoagulantes, puede infiltrarse en tejido muscular o en el tejido celular subcutáneo y puede llegar a coagularse debido a la activación plaquetaria y de la protrombina. Si retrasamos demasiado la inyección, la sangre podría coagular en la jeringa.

Procesos diversos, como la fibrinólisis, la reabsorción vía vasos linfáticos y una reacción inflamatoria pueden tener lugar ocasionalmente por una ligera hinchazón en el punto de inyección, como lo indican varios pacientes durante los días subsiguientes. Compuestos quimiotácticos liberados en el lugar de inyección pueden estimular la infiltración local de monocitos y neutrófilos, que absorben los eritrocitos hemolizados y las proteínas desnaturalizadas. Los monocitos activados y los linfocitos pueden liberar interferones e interleucinas, regulando la respuesta fisiológica de la citoquina (Bocci, 1981c, 1988a). Por tanto, es muy interesante evaluar los parámetros inmunológicos y determinar si hay una inducción simultánea de la hemo-oxigenasa I (HO-1) y otras proteínas de choque térmico (Tamura et al., 1997), que pueden mejorar la reactividad inmunológica y explicar los efectos beneficiosos.

La autohemoterapia menor es fácil de llevar a cabo, atóxico, económico y, si pudiéramos realizar un ensayo clínico controlado, podría convertirse en una herramienta útil para alguna afección.

No se han registrado efectos secundarios con la autohemoterapia menor, a pesar de una amplia experiencia.

INSUFLACIÓN RECTAL (IR)

En los años 50 se usaban inyecciones intramusculares tanto de sangre recién extraída autóloga como de leche estéril como inmunomoduladores inespecíficos. Esta práctica es muy vieja y se utiliza aún sin ozono (Olwin et al., 1997). Wolff pudo tener la buena idea de ozonizar la sangre, con la esperanza de activar sus componentes.

Payr y Aubourg, en 1936, fueron los primeros en emplear la insuflación de esta mezcla gaseosa en el colon-recto y hoy en día esta aproximación está siendo adoptada en Cuba, porque es fácil de realizar con muy pocos medios, muy barato y prácticamente sin riesgos. En varios estados de los E.E.U.U., muchos pacientes con SIDA solían realizarse su propia autoinsuflación utilizando un generador de ozono portátil impreciso. En California, Carpendale et al. (1993) fueron capaces de realizar un estudio en pacientes con SIDA con diarrea profusa debido a infecciones oportunistas de Cryptosporidium; y como se esperaba, reportaron una mejoría temporal en algunos de los pacientes. Carpendale era un científico clínico y recurrió al ozono como última alternativa en pacientes desesperados. La diarrea disminuyó, pero no era curada, como éticamente indicó el propio autor..

El campo principal de aplicación es representada por los abscesos anales y rectales con fístulas, proctitis, colitis bacteriana y ulcerativas, enfermedad de Crohn y hepatitis viral crónica B y C. Incluso enfermedades isquémicas y demenciales han sido tratadas con IR, ya que fue postulado para tener un efecto sistémico. De hecho un efecto sistémico parece ser apoyado por estudios en ratas (León et al., 1998; Barber et al., 1999; Peralta et al., 1999, 2000; Borrego et al., 2004; Gonzalez et al., 2004), en los cuales se demostró que con la IR durante 2 semanas se alcanza la homeostasis redox celular.

Aunque cada año se realizan cientos de miles de tratamientos, no está claro cómo afectan los gases administrados por vía intestinal y si podrían afectar algunos parámetros fisiológicos, bioquímicos e inmunológicos. Aunque la corriente principal de aplicación del ozono sistémico sea la MO-AHT, y que la medicina oficial, como es frecuente, menosprecia este tratamiento empírico, hemos considerado que era importante analizar, respecto a la IR, las cuestiones siguientes:

¿Cómo son absorbidos el oxígeno y el ozono por la mucosa intestinal?
¿Tiene la IR sólo efectos locales o sistémicos también?

Teniendo en cuenta los efectos tóxicos del ozono en el tracto respiratorio, es incierto si el ozono afecta negativamente a la mucosa intestinal.

Knoch et al. (1987) examinaron modificaciones de PvO2 tras la insuflación rectal en conejos. Encontraron un aumento del contenido de oxígeno de un 230, 121 y 127% en la vena mesocolónica, vena porta y en el parénquima hepático respectivamente, entre 8-20 min tras la insuflación rectal de 150 ml de la mezcla de oxígeno-ozono. Los valores volvieron a la normalidad tras 50 min. Este resultado no es nuevo, porque sabemos que varios gases, tales como el dióxido de carbono, el metano, hidrógeno, oxígeno y el sulfuro de hidrógeno, tanto ingeridos como producidos por la flora bacteriana son parcialmente absorbidos, excretados o incluso exhalados con el aire expirado. Obviamente estamos interesados en el destino del ozono introducido en la IR. En el Capítulo 4, ha sido esclarecido que el ozono primeramente se disuelve en el agua pero, al contrario que el oxígeno que se difumina libremente a otros compartimentos, reacciona inmediatamente con cualquier biomolécula, particularmente PUFA produciendo ERO y LOPs. Por ello podemos determinar el destino del ozono mediante la medición de LOPs en el sistema portal intestinal y la circulación periférica. Mientras que la mucosa respiratoria está revestida por una película fina y resistente de fluidos, la mucosa intestinal está cubierta abundantemente por el glicocalix y una capa gruesa de agua que contiene mucoproteínas y otros productos secretados con una capacidad antioxidante potente (Halliwell et al., 2000). Aparte de esta capa gel-mucosa, un contenido fecal variable está presente y puede absorber la totalidad de la actividad oxidante del ozono. Está claro que este parámetro impredecible representa el punto débil de la IR, porque no podemos estar seguros qué dosis de ozono esté realmente disponible. No obstante, se pensó que valía la pena mientras se investigaba sobre conejos, si el ozono tiene, a través de los LOPs, actividad local y/o sistémica. Los resultados han sido esclarecedores y han sido reportados extensamente por Bocci et al. (2000) y Bocci (2002).

Los siguientes datos son interesantes en estos estudios:
Tras la insuflación rectal, se midió el posible incremento en el contenido de oxígeno en la vena porta (20-35 min después) y en la vena yugular (35-40 min después). No hubo variaciones significativas de PvCO2 y de pH.
Concomitantemente, hubo un incremento de los valores de los LOPs hasta 60 min tras la insuflación gaseosa, que es cuando empezaban a declinar. Los valores eran marcadamente superiores en la sangre portal que en la sangre yugular, debido en parte a la dilución en la circulación general. En cambio, los valores obtenidos de medir la oxidación de los grupos tiol han mostrado una tendencia opuesta, alcanzando el mínimo tras 90 min. Ambos parámetros volvieron al nivel basal, 24 h después.
Por tanto, al parecer la IR ejerce un rápido efecto local y sistémico debido a la absorción de ERO y LOPs generados por la interacción de ozono con las biomoléculas presentes en el contenido de la luz intestinal. La cantidad de ERO y LOPs absorbida es sin embargo impredecible, debido a la variabilidad en el contenido de la luz, principalmente, material fecal.

Podría pensarse que el ozono se disuelve rápidamente en el agua luminal, pero, en comparación con el oxígeno, no es absorbido porque parte de él reacciona con la capa de mucoproteínas de la mucosa o con material fecal y otra parte es reducida por antioxidantes. Los LOPs, como el oxígeno, pasan a través de la mucosa muscularis (MM) y entran en la circulación vía el sistema linfático y los capilares venosos. La conclusión es relevante y podría apoyar la tesis que el efecto beneficioso de la IR en isquemia crónica de las extremidades puede ser similar o equivalente a la MO-AHT. Si este resultado puede ser confirmado en un ensayo clínico controlado y aleatorizado, será útil para los pacientes con accesos venosos muy difíciles. Es más, explicaría el por qué la IR prolongada (hasta 13 semanas) en sujetos ancianos causa un incremento modesto en ambos ATP y 2,3-DPG en eritrocitos (ViebahnHänsler, 1999a, b). Estos resultados son aún más sorprendentes porque, en comparación con los volúmenes precisos y las concentraciones de ozono controladas en la MO-AHT, conocemos muy bien cómo de impreciso puede ser la aplicación IR de ozono y particularmente el volumen de gas retenido y el que actúa efectivamente en la luz.

Esto lleva a la discusión de algunos detalles técnicos en términos de volumen de gas, la concentración de ozono y el horario de administración. La IR debería realizarse tras la defecación o tras un enema, cuando la ampolla rectal está vacía. El paciente debe estar acostado de lado e intentar relajarse; la sonda (30-40 cm de largo), de polietileno inerte al ozono (la goma o el latex no deberían usarse nunca), lubricado con silicona debe introducirse lentamente unos 10-15 cm. La inserción es fácil y no debería estimular la peristalsis. En este extremo, el gas ha de ser introducido lentamente y en pasos de 50-100 ml cada 1-2 min. Si se hace muy rápidamente, el gas puede causar molestias y expulsarse rápidamente. El gas puede ser introducido vía: (a) una bomba de silicona de doble sentido conectado al gas a recoger en una bolsa de polietileno, o (b) una jeringa recubierta de silicona de 50 o 100 ml, cerrando el catéter con una pinza Klemmer tras cada insuflación. Podemos obtener un buen cumplimiento si empezamos con 100-150 ml y escalamos lentamente hasta aproximadamente 400-500 ml dependiendo de la tolerancia del paciente. Este volumen puede ser retenido fácilmente durante al menos 20-30 min. Koch et al. (1987) insuflaron hasta 800 ml en 1 min. Carpendale et al. insuflaron de 700 hasta 1300 ml de gas (hasta 30 mg de ozono diario) en pacientes con SIDA, con la esperanza que el gas pudiera difundirse a lo largo de todo el colon. El paciente debe reposar durante al menos 15 min tras la IR, para evitar la expulsión gaseosa y permitir la reacción del ozono con el contenido de la luz. La concentración de ozono es importante para inducir efectos locales y generalizados, pero hay un consenso general que no debería exceder de 50 μg/ml., excepto en las patologías tratadas en fase de sangrado activo, donde se recomienda una mayor concentración (hasta 70 μg/ml.), que tiende a favorecer el efecto hemostático, y bajo volumen, para no distender las mucosas.

El Sistema Sanitario Público Cubano ha elegido administrar a pacientes diabéticos 200 ml de gas con una concentración de ozono de 50 μg/ml (dosis de 10 mg), en ciclos de 20 tratamientos, aplicados diariamente.

Tras millones de aplicaciones, podemos decir que la IR, si se realiza correctamente, no parece inducir efectos locales adversos. Parece razonable pensar que una dosificación sensata de ozono, la capa mucosa, el sistema antioxidante y la respuesta adaptativa de los enterocitos son responsables de la ausencia de toxicidad.

Efectos bactericidas. El colon-recto humano contiene hasta 600 g de aproximadamente 400 especies diferentes de bacterias anaeróbicas – el ozono puede parcialmente cambiar el ambiente durante un corto período de tiempo. Excepto en condiciones particulares, como en enterocolitis asociada a clindamicina (Schulz, 1986), la actividad bactericida per se es probablemente insignificante, aunque puede causar la liberación de lipopolisacáridos (LPSs) y péptidos de muramilo. Estos compuestos se encuentran entre los inductores de citoquinas más potentes y en grandes cantidades son responsables de un síndrome de shock tóxico y probablemente, la muerte. A pesar de ello, en condiciones fisiológicas, la absorción diaria de trazas de LPSs ligados a proteínas específicas y a lipoproteínas es considerada esencial para mantener la respuesta citoquina básica y un sistema inmunológico en alerta (Bocci, 1981b, 1988c, 1992c). En el último artículo en concreto, se postuló que, de alguna manera, la flora intestinal minusvalorada tiene un rol crucial inmunoestimulatorio.

Esta idea sigue siendo válida actualmente y es posible que la IR favorezca un ligero incremento de absorción de los LPS con la consecuencia de una activación de los linfocitos intrahepáticos, células de Ito y células de Kupffer (O-Farrelly and Crispe, 1999), que pueden cambiar la evolución de una hepatitis crónica. Modificación del equilibrio de la flora bacteriana. Debido a la variedad de especias bacterianas esta área es compleja. La flora normal contiene Lactobacillus (Lb) acidophilus, Lb. Bifidus, Lb. Fermentum, Lb. Casei, Streptococcus faecalis, S. Thermophilus, S. Bulgaricus, Escherichia coli, Proteus y una variedad de enterocci. Las bacterias y sus productos interaccionan entre ellas y con los enterocitos, células caliciformes, células enteroendocrinas (produciendo infinidad de hormonas) y tejido linfoide asociado al intestino (GALT) (Hooper y Gordon, 2001). Por otro lado, es bien sabido que los alimentos contaminados, el agua y los antibióticos pueden subvertir esta simbiosis dinámica permitiendo el asentamiento de bacterias y hongos patológicos tales como la Candida albicans, C. Tropicalis, Torulopsis glabrata, etc. La disbiosis sucesiva, normalmente de gran alcance, tiene consecuencias deletéreas, que van desde una enterocolitis transitoria hasta la crónica y reacciones autoinmunes que, por tanto, debemos intentar corregir con el fin de restaurar la homeostasis normal. Si la IR con una aplicación diaria de oxígeno-ozono puede reequilibrar la flora bacteriana y conducir a una inmunorreactividad normal se tendría aún que demostrar y explicar, aunque los resultados empíricos sugieren un efecto beneficioso.

Efectos sobre el GALT. El compartimiento gastrointestinal representa casi el 40% de todo el sistema inmunológico. Aparte de las famosas placas descritas por Johann Konrad Peyer (1653–1712), sobre una superficie intestinal total de unos 300 m2, hay aproximadamente 1011 inmunocitos por m2 y uno por cada 6-7 enterocitos.

Los inmunocitos intraepiteliales son principalmente linfocitos T, tanto α-β de origen tímico o γ-δ de origen local. Estos últimos inducen una respuesta del tipo Th-2 que es antiinflamatoria e inmunosupresiva, muy importante para prevenir la excesiva estimulación debido a antígenos alimentarios, bacterianos, virales y tóxicos. Perdue (1999) ha enfatizado que un intercambio contínuo entre inmunocitos y enterocitos puede mantener una homeostasis sana y prevenir la descomposición de la mucosa e inflamación. A pesar de hipótesis interesantes (Fiocchi, 1998, 1999; van Parijs y Abbas, 1998; Okabe, 2001; Shanahan, 2002; Ardizzone y Bianchi Porro, 2002), la etiología y patogénesis tanto de la colitis ulcerosa como de la enfermedad de Crohn permanece incierto y es complicado identificar los responsables que, paso a paso, causan la enfermedad.

Durante los últimos 20 años, la medicina oficial ha hecho un gran esfuerzo en solucionar este problema complejo. Aún hoy en día, la enfermedad de Crohn sigue siendo una seria afección. D’Ambrosio (2002ª, b), en un estudio abierto, ha demostrado que la IR de oxígeno-ozono pueden llevar a una mejoría notable en estas afecciones. Si sus resultados son confirmados, ningún paciente debería perder la oportunidad, y con una base racional, de utilizar la ozonoterapia.

Finalmente, recordando que el intestino es el órgano endocrino más grande en el cuerpo y como nuestro segundo cerebro, contiene billones de neurocitos secretores (Ahlman y Nilsson, 2001), es posible especular que podríamos utilizar ambos IR y MO-AHT para influenciar o normalizar la neurosecreción de neuromoduladores relevantes, que pueden ser responsables de un colón irritable. El colón espástico es una enfermedad crónica difícil, con un gran coste social, que afecta la calidad de vida de mucha gente estresada en su vida diaria.